Estatinas, como opción terapéutica en diferentes patologías

En farmacología se conoce como estatinas a un grupo de fármacos usados para disminuir el colesterol en sus distintas formas en pacientes que lo tienen elevado y presentan por tanto un mayor riesgo de presentar aterosclerosis y sufrir episodios de patología cardíaca.

Son inhibidores selectivos y competitivos de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima limitante de la velocidad de síntesis de colesterol, por ser responsable de la conversión de 3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA a mevalonato, precursor del colesterol. La inhibición de la enzima, aumenta el número de receptores  hepáticos para LDL, incrementándose la captación y catabolismo.  La posible interrelación entre la vía de señalización molecular del efecto de las estatinas y la activación de un grupo determinado de receptores nucleares, los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) y, específicamente, la isoforma PPARα. Esta posibilidad ha permitido, al menos en parte, la explicación mecanicista de algunos efectos de las estatinas, los denominados efectos pleiotrópicos, no relacionados directamente con la actividad hipocolesterolemiante de estos fármacos.

 

Se han mostrado que diversos inhibidores de la HMG-CoA reductasa inducen la expresión de PPARα y γ en células endoteliales. Además, la atorvastatina puede activar PPARγ en monocitos humanos. Utilizando ensayos in vitro de interacción ligando-receptor (CARLA), se ha podido demostrar que, aunque las estatinas no son ligandos de PPARα o γ, pueden inducir la actividad transcripcional de estos receptores y, además, incrementar sinérgicamente la activación transcripcional de PPARα inducida por bezafibrato. Estudios en cultivo celular indican que las estatinas pueden reducir el estado de fosforilación de PPARα y, de esta forma, incrementar su activación transcripcional. Esta disminución de la actividad de fosforilación de PPARα se debe a la inactivación de proteínas Rho, que controlan la actividad de las MAPcinasas, por las estatinas. Las estatinas pueden inducir la expresión de apolipoproteína (apo) A-I mediante la activación de PPARα, lo que podría explicar el incremento de los valores de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) observado tras el tratamiento con estatinas.

En 1996 el estudio CARE (Cholesterol and Recurrents Events Study) y, en 1998, el estudio LIPID  mostraron que la pravastatina reduce el riesgo de muerte, reinfarto e ictus en pacientes con cardiopatía isquémica con niveles normales de colesterol. Las enseñanzas derivadas de los resultados de estos estudios provocaron un cambio en las recomendaciones internacionales de tratamiento de la hipercolesterolemia y de la cardiopatía isquémica. Estudios recientes demuestran que, tanto en pacientes con síndrome coronario agudo, como en individuos con enfermedad coronaria estable, cuanto más bajo son los valores de cLDL obtenidos con el tratamiento con estatinas, menor es el riesgo de acontecimientos cardiovasculares. En algunos estudios el seguimiento ha sido de 3 años y, sobre su uso en la infancia, puede concluirse que a la vez de seguras, son muy eficaces para reducir las concentraciones tanto de colesterol total (CT) como de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) en sangre.

Los valores séricos de la proteína C reactiva (PCR) ultrasensible son predictores de acontecimientos cardiovasculares en individuos con enfermedad cardiovascular conocida y también en la población general7. Hay una controversia sobre su posible papel aterogénico. Estudios experimentales han demostrado que la PCR puede ejercer un efecto proaterogénico directo, inhibiendo la óxido nítrico sintetasa endotelial y aumentando la expresión vascular de las adhesinas y de los receptores AT1 de la angiotensina II. En el cultivo de células endoteliales, la PCR induce la producción de proteína quimiotáctica de monocitos, proceso que es inhibido por las estatinas. La infusión de PCR recombinante humana a individuos sanos activa la inflamación y la coagulación. Así, una disminución de los valores de PCR podría contribuir a reducir los episodios cardiovasculares. Las estatinas han demostrado disminuir los valores de PCR independientemente de sus efectos sobre el colesterol10. La importancia de este hecho se infiere del mayor beneficio de las estatinas en la prevención de episodios cardiovasculares en presencia de valores elevados de PCR.

Han aparecido nuevas evidencias que demuestran que las estatinas pueden tener un efecto similar en el ámbito cerebrovascular, por lo que a este grupo farmacológico se otorga un papel central en la prevención primaria y secundaria del ictus isquémico. Es bien conocido que el principal efecto de las estatinas es la reducción de los valores séricos del. En la enfermedad cerebrovascular, éste parece ser a su vez el principal causante de la reducción observada en los distintos ensayos clínicos. En el metaanálisis CTT, que incluyó los resultados de 14 ensayos aleatorizados1, se demostró que cuanto mayor era la diferencia en la reducción del clDL entre los grupos, de intervención o no, mayor era la disminución del riesgo de ictus. Por tanto, se acepta que el mecanismo principal por el que disminuye el riesgo de ictus es la reducción del cLDL, el efecto hipolipemiante.

Se ha planteado la posibilidad de que el tratamiento con estatinas pueda reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer porque se ha propuesto una asociación entre los valores altos de colesterol en sangre y los procesos patológicos relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Los resultados de estudios experimentales han sugerido que las concentraciones elevadas de colesterol pueden acelerar la acumulación del péptido betaamiloide por un cambio de la localización de la proteína precursora de amiloide. Además, también se ha sugerido el potencial efecto terapéutico de las estatinas en la enfermedad de Alzheimer en relación con su efecto antiinflamatorio y sus propiedades antioxidantes porque el mecanismo inflamatorio también puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Las estatinas promueven la proliferación, migración y supervivencia celular de las células endoteliales y las células endoteliales progenitoras (angioblastos) procedentes de la médula ósea a través de mecanismos relacionados con la activación de la serina/treonina proteína cinasa Akt (o proteína cinasa B). De forma similar al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), las estatinas promueven la angiogénesis y la vasculogénesis. Así pues, la activación de la Akt puede ser responsable de parte de los efectos beneficiosos de las estatinas, incluyendo la neovascularización posnatal.

Bibliografía:

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DIME QUE HAGO, por Francisco V (esta canción la adjunto por que me pareció muy bonita y así apoyo al talento de mi país)

Cultivo Celular

El cultivo celular es el proceso mediante el que células, ya sean células procariotas, eucariotas o vegetales, pueden cultivarse en condiciones controladas. En la práctica el término «cultivo celular» se usa normalmente en referencia al cultivo de células aisladas de eucariotas pluricelulares, especialmente células animales. El desarrollo histórico y metodológico del cultivo celular está íntimamente ligado a los del cultivo de tejidos y el cultivo de organos.

El cultivo de células animales empezó a ser una técnica rutinaria de laboratorio durante los años 50, pero el concepto de mantener líneas de células vivas separadas del tejido de origen fue descubierto en el siglo XIX.

Historia

El  fisiólogo inglés Sidney Ringer desarrolló en el siglo XIX una solucion salina, conocida como solucion de Ringer, que contiene cloruro de sodio, potasio, calcio y magnesio , dicha solución es capaz de mantener latiendo el corazón de un animal fuera del cuerpo. En 1885 Whilhen Roux extrajo una porción de la médula de embrión de pollo y la mantuvo varios días en cultivo en una solución salina tibia, estableciendo el principio de los cultivos tisulares.Ross Granville Harrison, trabajando en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y más tarde en la Universidad de Yale, estableció la metodología del cultivo tisular en una serie de trabajos publicados entre 1907 y 1910.

Las técnicas de cultivo celular avanzaron significativamente en los 40 y 50, como soporte a la investigación en virología. La utilización de cultivos celulares para producir virus permitió preparar virus purificados para ser utilizados en vacunas. La vacuna Salk de la polio fue una de los primeros productos producidos en masa usando técnicas de cultivos celulares. Esta vacuna fue posible gracias a la investigación de John Franklin Enders, Thomas Huckle Weller y Frederick Chapman Robbins, quienes fueron galardonados con el Premio Nobel por el descubrimiento de un método de crecimiento de virus en cultivos celulares de riñon de mono.

Aplicaciones del cultivo celular

El cultivo masivo de líneas celulares animales es fundamental para la manufactura de vacunas virales y diversos productos biotecnológicos. Los productos biológicos producidos mediante la tecnología del ADN recombinante en cultivo celular incluyen enzimas, hormonas sintéticas, inmunobiológicos (anticuerpos monoclonales, interleucinas, linfoquinas y agentes anticancerígenos). A pesar de que muchas proteínas pueden producirse mediante ADN recombinante en cultivos bacterianos, las proteínas más complejas que son glicosiladas (modificadas mediante el agregado de carbohidratos) deben producirse en células animales. Un ejemplo relevante de tales proteínas complejas es la hormona eritropoyetina. Actualmente, se están realizando investigaciones para producir tales proteínas complejas en células de insectos o de plantas superiores, debido al alto costo que implica producir tales proteínas complejas en células de mamíferos.

Ventajas y desventajes de los cultivos celulares

Los cultivos celulares tienen una serie de ventajas innegables, pero al mismo tiempo tienen desventajas que hay que tener en consideración. Como ventajas podemos citar:

– Permiten un control preciso y fino del medio ambiente. En un cultivo se pueden controlar todos los factores dle medio: Físico-químicos (pH, temperatura, presión osmótica, niveles de O2, CO2, tensión superficial…), y fisiológicos (hormonas, factores de crecimiento, densidad celular,…)

– Caracterización y homogeneidad de la muestra. Las células en cultivo de una línea celular, o de una línea continua son homogéneas, con morfología y composición uniformes. Se pueden obtener con facilidad un número elevado de réplicas idénticas, con lo que se supera el grave problema de heterogeneidad de las muestras inherente asociado al uso de animales de experimentación.

– Economía. Suponen una economía en el uso de reactivos o drogas a estudiar pues al realizarse en volúmenes reducidos, y con un acceso directo de las células a la droga las concentraciones requeridas son mucho más bajas que en el animal completo.

– Motivaciones éticas. La investigación biomédica supone el sacrificio cada año de muchos miles de animales de experimentación. El cultivo celular no puede reemplazar siempre el ensayo «in vivo» pero es una alternativa válida en muchas situaciones.

En cuanto a las desventajas del cultivo celular:

– Técnica sensible. El crecimiento de las células animales es mucho más lento que el de los contaminantes más habituales (hongos, levaduras, bacterias, micoplasmas…) y además dado que proceden de organismos pluricelulares son incapaces de crecer en ausencia de una compleja mezcla de nutrientes que simula el plasma o el fluido intersticial. Esto Esto supone la necesidad de mantener las condiciones de asepsia en todo momento, lo cual es limitante a nivel tanto del instrumental requerido como del personal cualificado para su manipulación.

– Cantidad y costo. El costo de producción de 1 g de tejido en cultivo es más de 10 veces superior al obtenido en el animal. Asimismo existe una limitación de producción, que es del orden de 10 g de células en un laboratorio normal, y que para ser superior a 100 g requiere instalaciones de tipo industrial.

– Inestabilidad. Muchas de las líneas celulares continuas son inestables, como consecuencia de la dotación cromosómica aneuploide. La población celular puede variar su composición si alguna de las subpoblaciones celulares es capaz de crecer con una tasa ligeramente superior, es decir podemos encontrar diferencias significativas en la línea celular de una generación a la siguiente. La única manera de evitarlo es emplear líneas estables que se resiembran a partir de un stock congelado cada determinado tiempo, o después de un determinado número de generaciones.

Estudios que emplean cultivos celulares

Los estudios que emplean cultivos celulaes abarcan gran número de disciplinas y aproximaciones al estudio del fenómeno celular. Son:

Actividad celular. Estudia los mecanismos implicados en los diferentes procesos intracelulares, como por ej: transcripción de DNA, síntesis de proteínas, metabolismo energético…

Flujo intracelular. Estudia los movimientos intracelulares de sustancias y señales asociadas a los diferentes procesos fisiológicos, como por ejemplo: ensamblaje y desensamblaje de los diferentes componentes intracelulares, movimientos del RNA: núcleo-citoplasma, movimiento de proteínas.

Ecología celular. Estudio de las condiciones ambientales responsables del mantenimiento de la funcionalidad celular, de su diferenciación…, como por ej. estudio de las necesidades nutricionales, infecciones, estudio de la transformación celular (inducidad por virus o agentes químicos), cinética de la población celular,…

Interacciones celulares. Estudia los procesos de inducción embrionaria, cooperación metabólica, inhibición por contacto o por adhesión, interacciones célula-célula.

Como ejemplo de áreas de investigación fuertemente dependientes de las técnicas de cultivo celular son:

– Virología: establecimiento de condiciones de cultivo de virus animales y de plantas, producción de vacunas antivirales,…

– Investigación del cáncer

– Inmunología

– Ingeniería de proteínas. Por la producción de proteínas en líneas celulares: interferón, insulina, hormona de crecimiento.

– Estudios de interacción y señalización celular, en la diferenciación y en el desarrollo.

– Aplicaciones diagnósticas. Por ejemplo en medicina y farmacología destacan el análisis cromosómico de células crecidas a partir de muestras de amniocentesis, detección de infecciones virales, ensayos de toxicidad,…

– Aplicaciones médicas: mantenimiento y producción de tejido para transplantes.

– Aplicaciones industriales y agronómicas: producción pro reproducción «in vitro» de clones de plantas de interés cormecial.

http://www.youtube.com/watch?v=5AcTN8XtBZ0

La Diabetes

Introducción

La diabetes es una enfermedad que fue reconocida hace miles de años, aunque curiosamente a lo largo de la historia  ha sido olvidada y redescubierta en más de una ocasión. Siguiendo a Macfarlane, consideremos cuatro períodos en la historia de la diabetes: antigüedad, diagnostico, experimentación y descubrimiento de la insulina. El período de la antigüedad está protagonizado por los descripciones clínicas de la enfermedad y se inicia con el papiro de Ebers, que data del año 1550 a. de J.C. El diagnostico se inicia en el siglo XVI, cuando la enfermedad se caracteriza como una entidad propia, y el período de la experimentación empieza a mediados del siglo XIX con el descubrimiento del papel glucorregulador del páncreas y la caracterización de las alteraciones bioquímicas de la diabetes. Finalmente la era insulínica empieza en 1921 gracias al descubrimiento de Banting y Best.

Homeostasis de la glucosa en la sangre

 

A glucosa sanguínea se mantiene estable dentro de límites relativamente estrechos, usualmente entre 60 y 120 mg/dl. Una parte procede de la hidrólisis de los hidratos de carbono en la dieta y otra del aporte endógeno mediante la gluconeogénesis hepática. La estabilidad de su concentración se consigue mediante distintos mecanismos destinados a contrarrestar tanto la hiper como la hipoglucemia.

Entre los mecanismos antihiperglucégemicos deben considerarse:

1. Paso de la glucosa de la sangre a las células.
2. Conversión en proteínas y en lípidos.
3. Eliminación renal.
4. Síntesis de glucógeno, tanto hepático como muscular.

Entre los mecanismos antihipoglucémicos hay que mencionar:

1. Paso de glucosa hepática a la sangre.
2. Glucogenólisis hepática, es decir, la degradación del glucógeno en moléculas de glucosa.
3. Gluconeogénesis, es decir, la formación de la glucosa a partir de precursores no hidrocarbonados como los aminoácidos y el glicerol.

La homeostasis de la glucosa está controlada por mecanismos hormonales y neurovegetativos. Las principales hormonas implicadas son además de la insulina, el glucagón, la hormona del crecimiento, los glucocorticoides, la adrenalina y la tiroxina.

Insulina: Antecedentes históricos

 

Se considera que la insulina fue descubierta por Frederick Grant Banting y Charles Herbert Best en 1922, en el hospital General de Toronto, Canadá.  Por este descubrimiento recibieron en 1923 el Premio Nobel de Medicina, junto con John James Richard,  Mac Leod y James Bertram Collip.

Síntesis Estimulación y Regulación de la Secreción

La insulina, hormona producida por las células β de los islotes del páncreas, estimula la captación, utilización y almacenamiento de glucosa, aminoácidos y proteínas e impide la degradación  de glucógeno, grasa y proteína. Las células β sintetizan la insulina a partir de una cadena de 110 aminoácidos llamada preproinsulina  que ingresa a la luz del retículo endoplásmico rugoso .A partir de esta cadena se forma otra llamada proinsulina, compuesta por insulina y el péptido C, que se transporta al aparato de Golgi, donde se almacena. La insulina y el péptido C se almacenan en gránulos de las células β para su secreción. A la circulación se liberan  volúmenes equimolares de insulina y péptido C. Este no tiene función alguna, pero constituye un índice de secreción de insulina.

Glucagón

 

Poco después del descubrimiento de la insulina, se descubrió en los extractos pancreáticos la presencia de otra sustancia que tenía capacidad hiperglucemiante. La sustancia que contaminaba en mayor o menor grado las primeras preparaciones comerciales de la insulina, no pudo aislarse hasta la década de los 50.

El glucagón es un polipéptido de 29 aminoácidos que tiene un peso molecular de 3500 y, a diferencia de la insulina, presenta la misma secuencia en todos los mamíferos. Se sintetiza en las células alfa de los islotes de Langerhans y, mediante un proceso relativamente similar al  de la insulina, se vierte a la circulación. La secreción de glucagón es estimulada por la ingesta de proteínas, el ejercicio y la hipoglucemia, mientras que la ingesta de hidratos de carbono, la somatostatina y la hiperglucemia la inhiben.  El glucagón se degrada fundamentalmente a nivel renal, a diferencia de la insulina que lo hace principalmente a nivel hepático.

Diabetes

 

Síntomas y signos

• Niveles elevados de glucosa en la sangre y la orina.
• Aumento de la cantidad de orina eliminada (poliuria).
• Aumento de sed (polidipsia).
• Aumento del hambre (polifagia).
• Cansancio generalizado y somnolencia.
• En ocasiones asintomática.

La diabetes es una  enfermedad crónica ocasionada por la dificultad del organismo para metabolizar la glucosa, es decir, para utilizar el azúcar  ingerido con los alimentos. Esto determina un aumento del nivel  de azúcar  en la sangre, o sea, una hiperglucemia. Todas las células del organismo necesitan glucosa como fuente de energía, la glucosa entra a las células por acción de la insulina que estimula una parte de la pared celular llamada receptor insulínico.

La diabetes es una enfermedad metabólica que se caracteriza por la dificultad de la glucosa para poder penetrar al interior de las células, produciendo una situación paradójica: hay un exceso de glucosa en la sangre, pero un déficit en el interior de las células.

Tipos de diabetes

Diabetes Mellitus tipo I: También denominada insulinodependiente, se debe a una insuficiencia en la producción de insulina. En general  se manifiesta antes de los 30 años, la edad de inicio más habitual está entre los 8 y 12 años. La enfermedad se caracteriza por la necesidad de tratarla con insulina desde el principio (condición del paciente de insulinodependiente). Los síntomas característicos  son: poliuria (la orina elimina puede ser de 3-5 litros al día), polidipsia(a menudo ingieren bebidas azucaradas que empeoran los síntomas), polifagia (contrasta con la pérdida de peso hasta 4-8 kg en un mes) y cansancio.

Diabetes Mellitus tipo II: Se denomina no insulinodependiente el aumento de glucosa se debe    a dos factores: una alteración en la secreción de insulina y defectos en la acción de esta. Se caracteriza por la ausencia de cuerpo cetónicos en la sangre y por una presentación asintomática (sin síntomas). A menudo los síntomas son: polidipsia, polifagia, o la poliuria no suele haber cansancio y no siempre hay pérdida de peso.

Factores genéticos

El origen genético de la diabetes se sostiene desde hace muchos años, principalmente por la observación de que existe una agregación familiar muy importante. De hecho, la historia familiar positiva oscila entre el 25 y el 50 %  de los casos de pacientes diabéticos y es del 15% o menos en el caso de pacientes no diabéticos. La prevalencia de tolerancia anormal a la glucosa en familiares próximos de pacientes diabéticos es también mayor que en la población general. No obstante, como se ha señalado repetidamente por los genetistas la existencia de agregación familiar no significa necesariamente un mecanismo hereditario, sino que puede ser perfectamente ambiental.

Antidiabéticos orales

 

Se pueden agrupar de acuerdo con su acción antidiabética predominante en: secretagogos o estimulantes de la secreción de insulina, sensibilizantes tisulares  a la insulina e inhibidores de carbohidratos de las células β del páncreas.

CARACTERÍSTICAS  DE LOS HIPOGLUCEMIANTES ORALES
Fármaco	BO%	UP%	VD L	V H	EU %	AC  H	DOSIS mg/día
Clorpropamida	>90	96	5	33	20	60	100-1000
Tolbutamina	93	96	7	4.7	0	6.12	500-3000
Glibenclamida	64-9090-99	99.8	14	4.0	0	12-24	1.25-20
Glipizida	95	98	12	3.4	<5	12-24	2.5-20
Glimeperida	~100	99.5	12	3.4	<5		1
Repaglinida	56	98	31	1	8		0.5-4
Nateglinida
Metformina	90	0		3			500-3000
Rosiglitazona	99	98	18	3.5	64
Pioglitazona	>99		2	3-7	0
Acarbosa	**						25
Miglitol	**

BO: biodisponibilidad oral, UP: unión a proteínas, VD: volumen de distribución, V : vida media, EU: excreción urinaria, AC: duración de la acción, preparación micronizada, ** absorción escasa.

 Bibliografía:

 

Autor: Figuerola D. 1997. Diabetes 3^ra Edición. Editorial Panamericana Barcelona, España.

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Autor: Hogdson Nicola. 2004. Gran Colección de la Salud. Editorial Plaza PJ Janes Perú

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http://www.youtube.com/watch?v=10s4X_Lgt98       http://www.youtube.com/watch?v=WN-NLVXei5Q